报道了光照条件下钯催化烷烃等参与的1,3-二烯的不对称烷胺化反应，使用手性钯作为催化剂，芳基溴作为间接HAT试剂，从含有碳(sp3)−氢键的化合物出发合成手性烯丙基胺。该反应也是首例1,3-二烯不对称烷胺化反应的报道，底物适合使用的范围广泛，甲苯类、环烷烃、开链烷烃、醚、酯和酮等含C(sp3) −H的化合物，脂肪族和芳香族的伯胺、仲胺都能够以中等至优异的对映选择性得到产物。相关成果发表在J. Am. Chem. Soc.上，文章链接DOI: 10.1021/jacs.4c01690。

  脂肪族手性胺是一类广泛存在于药物分子、生物活性分子中的结构片段，发展合成这类结构的方法具备极其重大价值。相较于Tsuji−Trost反应、烯丙基胺化以及氢胺化反应，钯催化的1,3-二烯的烷胺化反应能够迅速构建结构多样的脂肪族手性胺，有独特的优势。但目前二烯的烷胺化反应仅有消旋体的报道，并且底物范围局限在卤代物及其类似物。化学加——科学家创业合伙人，欢迎下载化学加APP关注。

  近年来，该课题组致力于烷烃碳氢键的不对称催化转化研究，通过发展原子转移自由基串联反应，实现了烷烃类化合物的立体选择性转化（Nat. Synth.2024, 3, 507-516; J. Am. Chem. Soc.2023, 145,22031; Nat. Synth.2022, 1, 946）。最近他们以羟胺衍生物作为双官能团化试剂，实现了光照条件下钯催化1,5-氢迁移触发的1,3-二烯的双官能化反应（Sci. China Chem.2022, 65, 863）。在此基础上，作者设想通过加入氧化剂替代底物中的羟胺衍生物部分，通过光照条件下钯催化、分子间氢原子转移过程的协同作用，就能够使不一样的含有C(sp3)−H的化合物直接参与二烯的官能化之中。如下图所示，作者设想通过激发态Pd(0)与氧化剂发生单电子转移生成自由基，随后与烷烃发生氢原子转移产生烷基自由基，之后进行自由基加成，金属-自由基耦合等过程生成π-烯丙基钯中间体，最后胺亲核进攻得到产物。

  作者首先以甲苯（1a）、苯基1,3-二烯（2a），N-甲基苄胺（3a）作为模板底物，各种羟胺衍生物作为间接HAT试剂，对反应进行了尝试，但没有正真获得产物。受到Gevorgyan课题组工作的启发（Science2022, 378, 1207），作者选取芳基溴作为间接HAT试剂，对反应条件进行了一系列的优化，最终以80%的收率，93%的ee值得到目标产物4a。

  二烯的底物适合使用的范围广泛，除了苯环上的F、Cl、酯基、烷氧基等取代基团，炔烃也能够获得很好的兼容。杂环的二烯（呋喃、噻吩、吡啶、苯并呋喃和吲哚）也能以中等至良好的收率和优异的对映选择性得到相应的手性胺。烷基二烯，如环己基取代的1,3-二烯，能够以52%的收率、55% ee、优异的区域选择性得到产物。

  对于含有碳(sp3)−氢键的底物，除了带有F、Cl、烷基，甲氧基，三氟甲基等取代基团的甲苯衍生物，环烷烃也能够以中等的收率，优异的选择性得到产物。链状烷烃（如正戊烷）也可以参与反应，但区域选择性较差。作者随后对各类含杂原子的碳氢化合物进行了探索，环醚、链醚、酯等O-α位，N、S的α位，以及酯、丙酮羰基α位的C(sp3)−H都可以被芳基自由基撅氢，进而得到产物。

  作者随后对胺的底物范围进行了考察。各类链状、环状的仲胺都能参与反应，以90-96% ee得到目标产物。脂肪族的伯胺也能在该反应体系中有很好的结果。虽然芳香族的伯胺、仲胺也能够参与反应，但对映选择性略微下降。手性的氨基醇、氨基酸酯也能够以优异的非对映选择性得到产物。药物片段以及一些天然产物的结构片段，也能够获得很好的兼容。

  接下来，作者对产物进行一系列衍生实验，产物69通过烯烃复分解环化得到了手性二氢吡啶酮的衍生物96。69经过三步反应可脱除苄基产生手性伯胺，之后在手性伯胺上引入Boc保护基团，进行臭氧化还原、酯化，得到了相应的手性氨基醇、氨基酸酯。在上述的转化过程中，对映选择性基本保持。

  作者进行了自由基捕获实验、自由基时钟实验，得到了相应的自由基捕获产物和开环产物，验证了HAT和自由基加成的过程。分别在无光照、加热、无催化剂、无HAT试剂的条件下进行了对照实验，但都没有正真获得产物。这表明该反应经历了一个光照条件下激发态钯与芳基溴发生SET，之后进行分子间氢原子转移的历程。此外，同位素效应实验测得KIE为1.9，表明碳氢键断裂可能是该反应的决速步。

  龚流柱、韩志勇等发展了光照条件下钯催化烷烃参与的共轭二烯的不对称烷胺化反应。该办法能够在温和条件下以简单的碳氢化合物，脂肪族伯胺仲胺芳香族伯胺、仲胺为原料，快速构建一系列手性脂肪胺，最高达99% ee，也是首例三组分参与的不对称烷胺化反应的报道。文章的第一作者为博士研究生阮小云同学。